본관은 평산(平山). 자는 자격(子格), 호는 인재(寅齋) · 양졸당(養拙堂). 할아버지는 보문각대제학(寶文閣大提學) 신집(申諿)이고, 아버지는 종부시령(宗簿寺令) 신안(申晏)이다. 어머니는 문하찬성사(門下贊成事) 임세정(任世正)의 딸이다.
1390년(공양왕 2) 사마시에 합격하고 1393년(태조 2) 식년문과에 병과로 급제하여 검열로 발탁되었는데, 당시태조가 실록을 보자고 할 때 그 불가함을 강력히 논하였다.
이어 감찰 · 문하습유(門下拾遺) · 좌정언(左正言) · 형조좌랑 · 호조좌랑을 거쳐 충청도도사로 나갔다가 다시 사간원헌납(司諫院獻納) · 이조정랑 · 사인(舍人) · 예문관제학 · 판승문원사(判承文院使) 등을 역임하였다. 1413년(태종 13) 우사간대부(右司諫大夫)로 발탁되는 동시에 춘추관편수관 · 지제교(知製敎)를 겸임하였다.
간관(諫官)으로 있으면서 주장한 의정부서사제도(議政府署事制度)의 폐지는 다음 해에 실현되었다. 그 뒤 예조참의 · 병조참의 · 충청도관찰사 · 한성부윤을 역임하고 1417년에 공조참판에 올랐고천추사(千秋使)로 명나라에 다녀왔다.
세종 즉위 후전라도 · 경상도 · 황해도의 도관찰사를 역임하고 형조참판 · 진주목사 · 우군총제 · 좌군총제 · 예문관대제학 · 전라도관찰사 · 중군도총제(中軍都摠制) · 대사헌 등을 역임하였다.
1433년(세종 15)에는 야인이 자주 변경을 침입, 큰 피해를 입히자 대신들의 반대에도 불구하고 정벌을 강력히 주장하여 야인들을 토벌하도록 하였다. 이 해 이조판서가 되고, 이듬해 이조판서로사은사(謝恩使)가 되어 명나라에 다녀왔다.
이어 형조판서를 거쳐 우참찬에 올라 지춘추관사를 겸임하면서『고려사(高麗史)』편찬에 참여하였다. 1436년에 찬성으로 승진하여 세자이사(世子貳師) · 집현전대제학을 겸임하였다.
1439년에우의정에 올랐으며, 1442년에는 감춘추관사로권제(權踶)등과 더불어 편찬한 『고려사(高麗史)』를 올렸다. 1444년에궤장(几杖)을 하사받고기로소(耆老所)에 들어갔으며, 이듬해 좌의정이 되었다.
재상으로 있으면서공법(貢法)· 축성(築城) 등에 있어서 백성들에게 불편한 것은 이를 건의, 시정하도록 하였다.세종의 묘정에 배향되었으며, 시호는 문희(文僖)이다. 저서로이 있다.